장내 마이크로바이옴과 치매

Lederberg와 McCray가 2001년에 최초로 “마이크로바이옴”이라는 용어의 특별한 정의를 제공했고 현재 인체 공간을 공유하는 공생, 유익, 그리고 병원성 미생물의 생태계를 기술하는 데 사용되고 있다[14]. 이 용어는 미생물과 일련의 활동을 모두 말한다. 각 개인은 수천 종의 10–100조에 달하는 공생 미생물 세포가 주로 장내에 위치하고 있다[15]. 인체 마이크로바이옴에 균총(박테리아, 고세균, 진핵생물, 바이러스, 박테리오파지, 그리고 진핵성 미생물 포함), 유전체 그리고 미생물 유전자(최소 2천만의 독특한 미생물 유전자), 그리고 유전자 산물이 목록화되었다[16]. 2007년에 공생미생물의 역할과 인체 건강에 어떻게 영향하는지 이해하기 위한 목표로 인체 마이크로바이옴 프로젝트가 창설되었으나, 아직 마이크로바이옴이 인체 건강 유지와 일차 면역에 어떻게 영향을 미치는지 거의 알려지지 않고 있다[17, 18]. 구강, 피부, 그리고 위장관뿐만 아니라, 여성의 질에 마이크로바이옴이 서식하고 있다. 인체 마이크로바이옴 프로젝트의 일부로 위치 특이적 미생물 연합 속이 연구되었다[19].

인체 위장관(gastrointestinal, GI)은 미생물이 가장 풍부하게 서식하고 있다. 그 이유는 GI가 인체에서 가장 큰 표면적(250–400 m²)을 갖고 있기 때문이다[20]. 몇몇 연구에서 5,000분류군 이상의 박테리아가 장내에 거주한다고 주장하였다. 그들은 대부분 박테리아 Firmicutes 문과 박테로이드에 속한다[20]. 유아에서 장내 정착은 생후 즉시 시작되고 출생 방법에 따라 달라진다. Lactobacillus와 Prevotella는 자연분만아에서 우세하고 엄마의 질내와 유사한 균총을 함유한다. 제왕절개아는 피부와 관련된 형태와 유사한 균총(즉, Propionibacterium, Staphylococcus, 그리고 Corynebacterium)을 획득한다[19]. 자연분만아 72%의 분변 미생물은 엄마의 분변 미생물과 닮는다. 제왕절개아에서는 이 비율이 41%로 감소된다[20]. 첫돌까지 장내 미생물총 발달은 식이(분유 또는 모유)에 의존하고 다양성이 증가한다. 2.5세까지 유아 미생물총의 조성, 다양성, 그리고 기능성은 성인 미생물총과 유사하다[19]. 성년 동안 장내 미생물총은 상대적으로 안정하지만 65세부터 Bacteroides 문과 Clostridium cluster IV(젊은이는 Clostridium cluster XIVa가 더 우세)가 증가한다.

감염으로 인한 장내 균총과 바이러스의 불균형은 간 질환, 위장 암, 대사질환, 호흡질환, 심리 또는 정신 질환, 그리고 자가면역 질환을 일으킨다[21]. David et al.[22]은 2명에 대해 1년 이상 건강과 행동을 10,000번 이상 측정하여 장과 타액 미생물 변화와 장과 타액 미생물 균총 변동과 관련지었다. 이 연구는 전체 미생물균총이 수개월 동안 안정함을 보였다. 그런데, 각자의 미생물균총에 빠르고 넓게 영향하는 사건이 있었다. 선진국에서 개발도상국으로의 여행은 Bacteroidetes/Firmicutes 비율을 거의 2배 증가시켰으나 귀국 후 반대가 되었다. 다른 피험자의 장내 감염은 대부분 장내 박테리아 군의 영구적 감소를 가져왔고 유전적으로 유사한 종으로 대체되었다. 전체적 안정기 동안에 선별 미생물 군의 변화는 특정한 숙주 행동과 관련이 있다. 가장 현저하게 숙주의 섬유소 섭취 변화는 다음날 장내 미생물 균총의 15% 변화와 관련이 있다. David et al.[22]의 발견은 인체 관련 미생물 균총이 안정하지만 일반적인 활동 및 경험에 의해 빠르고 심하게 변화된다는 것을 제안한다.

숙주 관련 미생물 균총의 일시적 변화는 건강 관련 때문에 관심이 증가하고 있다[23–27]. 일반적으로 인체 미생물 균총은 여러달, 심지어 수 년 동안 안정하다[28,29]. 그런데, 실험동물과 인체 실험 연구를 통해 항생제[30,31]와 고지방식[24]을 포함하는 서구 생활방식은 공생 미생물 균총을 변화시킬 수 있음을 제안한다. 반대로, 이들 미생물 간섭은 병원균 민감성[26], 비만[25,32], 그리고 자가염증질환[27]을 증가시킬 수 있고, 질환은 선진국에서 더 빈발한다. 잠재적인 건강 영향에도 불구하고, 전체적 생활양식 요인들이 인체 미생물 균총이 불완전하게 유지되도록 변화시킬 수 있다. 미생물 변화에 영향하는 숙주 행동을 알아내기 위한 연구가 수행되고, 장내 미생물이 항생제[30,31], 창자 수술[33], 그리고 단기 식이 변화[34,35]에 민감함을 보였다. 그런데, 고안된 실험은 단지 몇 개의 가설을 시험하였다. 그러므로, 다양한 인체 활동과 행동을 모두 탐색할 수 있는 대규모의 연구가 필요하다. 수 많은 숙주 요인에 대한 미생물 반응을 효과적으로 연관 짓는 대안적 접근은 숙주와 미생물 균총을 장기적으로 관찰하고, 그들 사이의 관계를 추정하는 것이다. 그러한 관찰 연구는 생리주기가 여성에서 질내 미생물 변화의 일차 요인이라는 것과[36], 유아의 장내 미생물이 이유 후에 성인 균총으로 전환된다는 것을[37] 보이기 위해 최근에 수행되었다. 숙주 생활양식 변수의 양은 추적할 수 있는 숙주 요인의 수에 달린 미생물 변화와 관련될 수 있다. 숙주 추적은 참가자를 지속적으로 조사하고 준수를 강제하는 등 윤리 및 논리적 이유로 쉽지 않다. 그러므로, 많은 마이크로바이옴 시계열은 제한된 기간 동안 숙주 metadata로 미생물 변화를 숙주 행동과 연관짓기 어렵다[29,38].

장내 미생물 변화는 상기에 언급한 생활양식 관련 또는 환경 요인뿐만 아니라, 병원균에 노출로 가능하다. 미생물 불균형을 일으키는 가장 큰 잠재요인은 장내 병원균이다. 그런데, 장내 마이크로바이옴은 구강 미생물 균총과 다양성 및 조성에서 관련이 있다. 치주염 환자가 삼킨 타액에는 다량의 박테리아(최대 10¹²/일)가 함유된다[39]. 그러므로, 최근의 증거는 구강 병원균과 장내 미생물 조성 변화뿐만 아니라, 뇌 조직을 포함하는 다양한 조직과 기관에서의 염증성 변화와 인과적 관련이 있음이 보고되었다[40]. 건강한 구강에서 Actinomycetes와 Streptocci 같은 공생균은 생리적 균형을 유지하고 질환을 일으키지 않는다(공생적 미생물 균총). 이러한 생태적 상태의 방해는 Firmicutes, Proteobacteria, Spirochaetes, 그리고 Bacteroidetes로 구성된 불균형 미생물군의 존재로 치주염 같은 질환을 유발했다[41]. 치주염은 심혈관 질환(동맥경화), 비만, 호흡기 감염, 임신 부작용 결과, 류마티스 관절염, 그리고 당뇨병[41,42]뿐만 아니라, 장내 균총 불균형 같은 여러가지 구조적 질환 및 조건과 관련이 있다. 게다가 치주질환 동안 과활성된 전신염증 반응은 결국 신경염증 및 AD에 기여한다[43]. 그러므로 치주염은 구강병원균과 지질다당질, flagellin, 펩티도글리칸, 또는 DNA, 그리고 염증 전구 물질같은 박테리아 물질의 추가적 공급원이고 AD 위험요인으로 고려된다[44,45]. 치주 염증은 장내 미생물 균총 변화를 확대하여 이후에 숙주의 전신염증 반응을 악화시킨다. 치주 박테리아를 삼키는 것은 장내 미생물 조성에 영향하여 다양한 조직과 기관에서 염증을 유발할 뿐만 아니라, 장내 미생물을 간으로 이동시킬 수도 있다. 마우스 모델에서 P. gingivalis의 급여는 이상적인 미생물 조성에 변화[39,46], 내독소혈증을 일으키고, 당내성과 인슐린 감수성 감소뿐만 아니라, 지방조직에 macrophage 침투와 더 많은 지방 및 triglycerides 축적을 증가시켰다. A. actinomycetemcomitans 처리 마우스는 당 내성 및 인슐린 저항성 손상이 나타났다. 이러한 연구들은 치주염이 저도의 전신 염증을 유발할 수 있음을 보였다. 그러므로 낮은 강도의 자극 요인(만성질환)을 갖는 만성 염증이 전신염증을 유발하고, 이후에 신경염증을 증가시켜 신경변성과 AD를 유발할 수 있다는 것은 명확해지고 있다. 구강 건강상태가 염증 질환에 잠재적 기여자라는 최근 연구들이 정리되어 있다[47].

장내 미생물은 인체 마이크로바이옴의 95%를 함유하며, cytokine, 면역, 호르몬, 신경 신호를 통해 양방향 소통하는 마이크로바이옴-장 축을 형성한다[48–50]. 장내 점막 림프 조직이 신체의 70%–80%의 면역체계를 포함하기 때문에 인체에서 가장 크고 중요한 면역기관이고, 이 커다란 점막 관련 림프 조직은 인체 장내 방대한 수의 박테리아(100조 이상)와 지속적으로 밀접한 접촉을 하고 있다. 박테리아가 생산하여 분비하는 다양한 물질들이 장내 장벽의 견고함을 낮춰 장내 마이크로바이옴이 점막내 림프 조직과 접촉하기 용이하게 한다는 것은 잘 알려졌다[51]. 그 결과 전신 염증반응이 BBB를 손상하고 신경염증을 증진하여 결국에는 신경퇴화가 일어난다[51–53]. 공생미생물은 세로토닌, kynurenine, 멜라토닌, GABA, 카테콜아민, 히스타민, 그리고 아세틸콜린 같은 다양한 신경 활성 물질을 생산한다[54,55]. 특히, 트립토판의 대사에서 장내 마이크로바이옴의 역할이 잘 정리되었고, 몇몇 연구는 세로토닌과 kynurenic 경로의 조절장애가 다양한 신경손상 장애와 AD에서 나타남을 보였다[56]. 트립토판의 kynurenine 경로의 조절장애는 AD의 주요인으로 제안되었다[57]. 다양한 대사물질이 BBB를 거쳐 운반되었다: 커다란 중성 아미노산 운반체(L-kynurenine, 3 hydroxykynurenine)를 포함하는 능동수송뿐만 아니라, 수동 확산(anthranilic acid kynurenic acid, 그리고 quinolinic acid)이 kynurenines가 뇌로 운반되는 데 중요한 역할을 하였다[58]. 반대로, 장내 미생물 균총의 조절장애가 장내 장벽과 BBB 수용도를 증가시켜 장에서 유도된 물질이 뇌로의 통과가 증가된다는 것은 설명되어야 한다[51]. 장내 세균이 생산한 많은 대사물질이 뇌 기능에 직간접적으로 영향을 미친다. 그 중에 아세트산, 뷰티르산, 그리고 프로피온산을 포함하는 단쇄지방산은 말초 및 중추 효과를 변경시킬 수 있다. 아세트산은 혈-뇌 장벽을 지나 뇌에 포만 신호를 줄 수 있다. 또한, microglia에 영향하고 BBB에서 투과도를 감소시킨다[59,60]. 뷰티르산은 다기능 물질로 신경보호에 유익한 효과를 주고 뇌 건강을 개선한다[61].

다양한 마이크로바이옴내 박테리아와 곰팡이는 상당한 양의 LPS, 아밀로이드, 그리고 다양한 미생물 분비물을 생산한다[50,62,63]. 많은 박테리아는 지속적으로 세포외 단백질 섬유를 생산하고 방출하여 환경적 스트레스로부터 보호할 뿐만 아니라, 표면에 부착할 수 있는 섬유같은 바이오필름을 만들고 유지한다[63,64]. 미생물과 뇌의 아밀로이드는 생물학적 그리고 이화학적으로 유사하다. 그런데, 건강한 상태에서 사람은 마이크로바이옴에 의해 지속적으로 생산되는 대단히 많은 양의 LPS와 아밀로이드 단백질에 노출된다[50]. 그러한 노출은 특히 나이가 들면서 위장관 점막뿐만 아니라, BBB가 재구성되고, 투과도가 높아지면 건강에 위험할 수 있다[50,62]. 요약하면, 전체 마이크로바이옴 유래 분비물은 매우 강력한 염증 전구물질과 면역 활성물을 구성하고 뇌에서 염증 전구 cytokines 증진, 보체 활성화, 그리고 면역원성 변화를 일으킬 수 있다. 이러한 발병 활동은 아밀로이드 침적을 일으키고 염증 반응을 높인다. 아밀로이드 단백질과 LPS는 AD에서 만성 염증을 일으키는 중요한 동인이 되는 염증 신호를 증폭한다[65]. 노화는 인체 마이크로바이옴에서 뚜렷한 변화와 관련이 있고 장내 미생물총에서 노화 관련 변화는 미생물 다양성 감소와 비피도박테리아 감소 및 Proteobacteria 증가로 단쇄지방산 감소가 나타난다[66,67]. 장내 마이크로바이옴 조성의 노화 관련 변화는 만성적 염증 반응과 관련 있고 이는 노인에서 일반적이다[66]. AD를 포함하여 신경장애 진행을 억제하는 치료법 개발에 대한 긴급한 필요는 건강한 사람의 장내 마이크로바이옴을 환자에 이식하는 옛날 방식에 대한 관심을 증가시켰다. 예를 들어, 분변 미생물 균총 이식은 재발하는 Clostridium difficle의 감염자 치료에 매우 효과가 좋아 사용이 증가하고 있다[68]. 또한, 실험동물 연구에서 분변 이식으로 행동특성 전환이 가능함을 보였다[69]. 무균 실험동물에 분변 이식은 뇌의 화학과 행동을 바꿔 중추신경계의 장애자에 장내 마이크로바이옴 복구에 이 방법의 사용가능성이 높아지고 있다[66,69]. 건강한 사람에서 AD 환자로 분변 이식은 장내 미생물 균총 회복을 도울 수 있고, 마이크로바이옴 불균형으로 인한 장 및 뇌 기능에 부정적 영향을 줄일 수 있다. 노화와 AD의 시작 및 진전에서 미생물의 역할은 최근에 알려졌다. 실험동물에서 세균요법에 의한 장내 미생물 균총의 변경은 염증과 신경 기능에 긍정적 영향을 미치는 신경 가소성 관련 유전자 변화를 일으킨다[70]. 프로바이오틱스 급여시 미생물 균총의 변경으로 항염증효과가 확인되었다. 처리된 AD 마우스는 전신 면역반응을 조절하는 granulocyte colony stimulating factor(G-CSF)가 높아 염증 cytokines 전구물질을 억제하고 Aβ 침적을 감소시키고 인지 손상을 개선하였다[71].